高志良教授團隊：IFN

編者按：第73屆美國肝病研究學會年會 （AASLD 2022） 于當地時間2022年11月4日 - 8日在美國召開。近年來，關于接受基于聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）治療慢乙肝患者中HBsAg清除的免疫機制的研究越來越多，涉及多種免疫細胞和趨化因子，包括T細胞、B細胞、NK細胞和DC細胞等等（相關鏈接一、二、三、四、五）。近期，中山大學附屬第三醫院的高志良教授團隊在AASLD 2022摘要中發表了一項關于CXCL9/10/11和CXCR3+ CD4+ T細胞在HBsAg清除過程中的作用研究，結果表明：IFN-γ(+) CXCR3+ CD4+ T細胞可能有利于接受PEG IFNα治療的低qHBsAg的慢乙肝患者的HBsAg清除。

研究方法

共82例無肝硬化的慢乙肝患者（2018 - 2019年）接受核苷（酸）類似物（NAs，主要是ETV或TDF）治療1年以上，實現HBsAg定量（qHBsAg）< 1500 IU/mL、HBeAg血清學轉換、HBV DNA < 20 IU/mL。繼續接受少于96周的NAs和PEG IFNα聯合治療。其中，41例患者在48周內獲得HBsAg清除（臨床治愈患者，HBsAg < 0.05 IU/mL），41例未獲得HBsAg清除（未臨床治愈患者）。采集所有患者的血樣（0 - 12 - 24周）進行研究。

研究結果

臨床治愈患者的CXCL9/10/11和IFN-γ水平在24周內從基線水平迅速下降，但未臨床治愈組始終保持在較高水平。兩組間趨化因子水平有顯著性差異。同時，CXCR3+ CD4+ T細胞在未臨床治愈組的比例明顯高于臨床治愈組，但IFN-γ(+) CXCR3+ CD4+ T細胞的比例在臨床治愈組明顯高于未臨床治愈組。

進一步的結果表明，未臨床治愈組以TNF-α(+) IFN-γ(-) CXCR3+ CD4+ T細胞為主（A），臨床治愈組以TNF-α(+) IFN-γ(+) CXCR3+ CD4+ T細胞為主（B）。在PEG IFNα治療期間，未臨床治愈組中TNF-α(+) IFN-γ(-) CXCR3+ CD4+ T細胞比例進一步增多(C)，而TNF-α(+) IFN-γ(+) CXCR3+ CD4+ T細胞比例逐漸降低（D）。

臨床治愈患者和未臨床治愈患者CXCR3+ CD4+T細胞在治療過程中的比例變化

未臨床治愈組CXCR3+ CD4+ T細胞上PD-1、TGF-β和IL-10的表達相對較高，提示CXCR3+ CD4+ T細胞的功能相對耗竭。

研究結論

未臨床治愈組患者趨化因子水平和CXCR3+ CD4+ T細胞比例較高，且CXCR3+ CD4+ T細胞功能相對耗竭。IFN-γ(+) CXCR3+ CD4+ T細胞可能有利于接受PEG IFNα治療的低qHBsAg的慢乙肝患者的HBsAg清除。

肝霖君有話說

近年來，臨床治愈已經得到廣大醫生和患者的認可，越來越多慢乙肝患者積極采取有效的抗病毒治療策略以追求臨床治愈。并且多項臨床研究顯示，基于聚乙二醇干擾素α的聯合治療方案能極大提高臨床治愈率，可達30% - 80%（相關鏈接）。為了進一步提高臨床治愈率，使更多患者獲益，關于療效預測、機制探索的研究越來越多，由于PEG IFNα是免疫調節類藥物，因此對免疫細胞的相關研究成為了研究熱點，我們期望機制的越發明確可推進臨床治愈率的進一步提升。

參考文獻：

Wu LL, Gao ZL. IFN-γ(+) CXCR3+CD4+T cells favor HBsAg loss in chronic hepatitis B patients with low qHBsAg treated with interferon-α. AASLD2022, Abstracts (1194).

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