期刊導讀：HBV RNA需聯合HBsAg / HBcrAg指標才可更好預測 HBsAg清除率和持續應答率

編者按：基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療的慢乙肝患者可獲得更高的HBsAg清除率和持久應答率。如果有可靠的生物學標志物監測患者治療療效，可幫助臨床專家更好地決策，因此針對預測抗病毒治療療效的生物標志物的研究越來越多。最新發表在AlimentaryPharmacology&Therapeutics的研究發現，不伴隨HBsAg或HBcrAg下降的單獨HBVRNA下降的患者HBsAg清除率和持久應答率低，聯合HBsAg、HBcrAg和HBVRNA指標可更好地預測基于聚乙二醇干擾素α治療的HBsAg清除率和停藥持續應答率。

研究方法

對基于PEGIFNα治療的兩項全球隨機對照試驗（99-01和PARC研究）的慢乙肝患者進行HBVRNA、HBsAg和HBcrAg定量分析。評估治療中有或無HBVRNA應答的患者獲得持續應答或HBsAg清除情況，并根據伴隨的HBsAg/HBcrAg下降情況進行分層分析。

主要療效指標為持續應答和HBsAg清除。其中HBVRNA應答定義為治療中HBVRNA下降>2log，或HBVRNA下降>1log且治療24周時HBVRNA檢測不到。持續應答定義為停藥后6個月HBVDNA<2000IU/mL。HBsAg下降分層為HBsAg下降<0.5log、0.5-1log和下降>1log。

患者基線

研究納入的99-01和PARC研究中的患者，患者HBVDNA均>2000IU/mL，隨機化前8周內出現ALT輕微升高至1.5-2ULN。

共納入279例患者，176例HBeAg陽性，103例HBeAg陰性。所有患者平均基線HBVRNA為5.9logC/mL，4.3%的基線HBVRNA低于檢測下限，其中HBeAg陽性者基線HBVRNA水平較高（6.8vs.4.3logC/mL）。平均基線HBsAg為4.2logIU/mL。共有20.4%的患者獲得持續應答，6.5%的患者獲得HBsAg清除。HBeAg陽性患者中，平均基線HBcrAg水平為8.3logU/mL。

研究結果

24周時獲得HBVRNA應答的患者持續應答率和HBsAg清除率更高

24周時獲得HBVRNA應答的患者持續應答率和HBsAg清除率明顯較高（分別為27.4%和10.4%）。24周時未獲得HBVRNA應答的患者，只有13.0%的患者獲得持續應答，0.8%的患者獲得HBsAg清除（持續應答：P=0.004；HBsAg清除：P=0.001)。

整體患者

54.1%的HBeAg陽性患者24周時獲得HBVRNA應答，其中23.5%獲得持續應答，11.8%獲得HBsAg清除。24周時未獲得HBVRNA應答的HBeAg陽性患者中，只有9.7%獲得持續應答，無患者獲得HBsAg清除。

24周時獲得HBVRNA應答的HBeAg陰性患者中，34.0%的患者獲得持續應答，8.0%的患者獲得HBsAg清除。24周時未獲得HBVRNA應答的HBeAg陰性患者，17.6%的患者獲得持續應答，2.0%的患者獲得HBsAg清除（持續應答：P=0.060；HBsAg清除：P=0.162）。

24周時HBsAg下降<0.5log而僅HBVRNA下降顯著的患者持續應答率和HBsAg清除率較低

獲得HBVRNA應答的患者HBsAg下降更顯著（1.7vs.0.6log,P=0.001），

整體患者

133例HBVRNA應答者中，75例（56.4%）患者24周時HBsAg下降<0.5log，這部分患者中僅有16.0%獲得持續應答，1.3%獲得HBsAg清除。42例（31.2%）24周時獲得HBsAg下降>1log的患者中，47.6%獲得持續應答，28.6%獲得HBsAg清除（P≤0.001）。

54.1%的HBeAg陽性患者和49.5%的HBeAg陰性患者在治療第24周獲得HBVRNA應答。

獲得HBVRNA應答的HBeAg陽性患者中，24周HBsAg下降<0.5log的患者的持續應答率為10.8%，而HBsAg下降>1log的持續應答率為42.4%，HBsAg清除率分別為0.0%和30.3%(P=0.006，P<0.001)。獲得HBVRNA應答的HBeAg陰性患者中，24周時HBsAg下降<0.5log和HBsAg下降>1log的患者的持續應答率為21.1%和66.7%，HBsAg清除率分別為2.6%和22.2%(P=0.002，P=0.037)。

PEGIFNα單藥治療的患者的結果也是一致的。24周時HBsAg下降<0.5log者的持續應答率為18.0%，而HBsAg下降>1log者的持續應答率為65.2%，HBsAg清除率分別為2.0%和30.4%(P≤0.001)。

24周時HBcrAg下降不顯著但僅HBVRNA顯著下降的患者持續應答率和HBsAg清除率較低

獲得HBVRNA應答的HBeAg陽性患者中，獲得持續應答的比未獲得持續應答的在治療期間HBcrAg的下降更為顯著（2.7vs.1.9logU/mL，P=0.002）。

24周時未獲得HBcrAg下降>1log的HBVRNA應答者中獲得持續應答和HBsAg清除的分別只有1例（7.1%）。24周時HBcAg下降>3log的HBVRNA應答者中，69.2%出現持續應答，53.8%出現HBsAg清除（P均<0.001)。

肝霖君有話說

HBVRNA是一種新型HBV血清學標志物。近年來有關血清HBVRNA的研究越來越受到關注，雖然檢測方法各不相同，但已顯示出其初步的臨床意義。且由于HBVpgRNA作為HBVcccDNA的直接轉錄產物，理論上HBVRNA水平能夠反映肝細胞內cccDNA的水平及轉錄活性，且已得到多項研究的證實。

然而也有研究發現不同HBeAg狀態、不同抗病毒藥物等因素均會影響循環HBVRNA的水平，HBVRNA與抗病毒治療應答（NA或PEGIFNα）相關，該研究也證實這一點，同時也發現僅有HBVRNA下降而不伴隨HBsAg/HBcrAg下降的患者HBsAg清除率不佳。因此也提示我們，單靠HBVRNA指標預測治療療效的準確性仍有待商榷，HBVRNA聯合其他病毒抗原預測治療終點會更可靠，但仍需大樣本的前瞻性研究支持。

HBsAg水平預測PEGIFNα治療的HBsAg清除率已經獲得大量研究的證實，加上HBVRNA是否能進一步更好的進行療效預測也需要更多研究支持。

參考文獻：

BrakenhoffSM,deManRA,BoonstraA,etal.HepatitisBvirusRNAdeclinewithoutconcomitantviralantigendecreaseisassociatedwithalowprobabilityofsustainedresponseandhepatitisBsurfaceantigenloss[J].AlimentPharmacolTher,2020.