【期刊導讀】新證據：首次干擾素α治療應答不佳的慢乙肝患者再次啟用聚乙二醇干擾素α

編者按：目前臨床上基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）的抗病毒治療是追求臨床治愈的最佳策略。已有多項研究表明核苷類似物（NA）經治慢乙肝患者序貫或聯合PEGIFNα治療可獲得更高的臨床治愈率（相關鏈接一、二、三）。但對于首次干擾素α治療應答不佳的患者常換用NA治療，即使HBsAg下降到較低水平也不愿再次使用干擾素α，這可能導致錯過臨床治愈的機會。

近期，來自中山大學附屬第三醫院的高志良教授團隊和鄧洪教授團隊在Frontiersinimmunology發表成果，研究了干擾素α經治患者是否能達到與干擾素α初治患者相當的療效，以及HBsAg清除和血清學轉換的影響因素，結果顯示：首次干擾素α治療應答不佳的慢乙肝患者通過再次加用PEGIFNα-2b治療48周HBsAg清除率為34.3%，療效較好。年齡、基線和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清學轉換的相關因素。

研究方法

本研究納入于2018年5月至2021年8月在中山大學附屬第三醫院傳染科就診的292例患者。納入標準：（1）年齡18-60歲；（2）既往診斷為HBV感染，NA治療1年以上，2次HBsAg檢測陽性（>0.05IU/mL）；（3）HBsAg<1500IU/mL，HBeAg陰性（<1COI），HBeAb陰性或陽性，HBVDNA陰性（<20copies/mL）。

干擾素α加用治療是指所有入組患者在原有用藥基礎上加用PEGIFNα-2b治療48周，皮下注射，180μg/QW。體重<50kg的患者，劑量調整為135μg，治療1個月后若無明顯副作用，改為180μg/QW。在第2、4、8、12、24、36和48周進行實驗室檢測，以評估PEGIFNα-2b加用治療的療效和安全性。

患者特征

患者分為干擾素α經治組（n=85）和干擾素α初治組（n=207）。干擾素α經治組接受過PEGIFNα治療超過24周，未實現臨床治愈或HBVDNA清除，入組前換用NA治療1年多。干擾素α初治組從未使用過干擾素α，入組前接受NA治療1年多。

267例患者入組前使用一線NA（如ETV、TDF和TAF），入組后繼續使用之前的NA聯合PEGIFNα。19例患者入組前使用二線NA（LAM、ADV、LDT），入組后根據臨床實際情況換用ETV、TDF或TAF聯合PEGIFNα。這286例患者（82例干擾素α經治；204例干擾素α初治）在入組時接受PEGIFNα加用治療，聯合ETV、TDF和TAF的患者分別為99例、155例和32例。6例患者（3例干擾素α經治；3例干擾素α初治）在入組前NA停藥，入組后只接受PEGIFNα治療。

90.1%為男性，中位年齡為44歲（IQR38-49），有218例患者完成48周隨訪。86.6%的患者實現HBeAg血清學轉換。97.9%的患者在入組時接受PEGIFNα-2b聯合NA治療。

患者特征

研究結果

01 干擾素α經治組48周HBsAg清除率達34.3%，與干擾素α初治組相似

在第12、24、36和48周時，所有患者的累積HBsAg清除率分別為7.5%、16.7%、23.3%和29.8%。干擾素α經治患者的HBsAg清除率分別為10.8%、21.3%、28.4%和34.3%，干擾素α初治患者的HBsAg清除率分別為6.1%、14.6%、21.0%和27.8%。

在第12、24、36和48周時，所有患者的累積HBsAg血清學轉換率分別為2.5%、5.8%、16.1%和22.0%，干擾素α經治患者的HBsAg血清學轉換率分別為3.6%、10.0%、23.0%和28.4%，干擾素α初治患者的HBsAg血清學轉換率分別為2.0%、3.9%、13.0%和19.2%。

這兩組患者在各時間點的HBsAg清除率和血清學轉換率均無顯著差異。

患者的HBsAg清除率和血清學轉換率

02 年齡、基線和第12周HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清學轉換的獨立負相關因素

多因素logistics回歸分析表明，年齡和HBsAg水平是48周HBsAg清除和血清學轉換的獨立負相關因素，而性別、HBVDNA陰性持續時間、基線ALT、AST、TB、ALB、HBeAg血清學轉換、聯合ETV、TDF或TAF、單獨使用干擾素α、干擾素α經治均與第48周HBsAg清除和血清學轉換無關。

另外，第12周HBsAg水平也是48周HBsAg清除和血清學轉換的獨立負相關因素。

03 年齡可預測48周HBsAg清除和血清學轉換

ROC曲線分析顯示，年齡預測48周HBsAg清除的AUROC為0.586，95%CI（0.500，0.671），這表明準確性較差。年齡的最佳cut-off值為40.5歲，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.176、0.745和0.431。年齡預測48周HBsAg血清學轉換的AUROC為0.597，95%CI（0.501，0.692），這表明準確性較差。年齡的最佳cut-off值為40.5歲，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.193、0.735和0.458。

年齡預測48周HBsAg清除和血清學轉換的ROC曲線

04 基線HBsAg水平可預測48周HBsAg清除和血清學轉換

ROC曲線分析顯示，基線HBsAg預測48周HBsAg清除的AUROC為0.807，95%CI（0.746，0.868），這表明準確性較高。HBsAg的最佳cut-off值為152.0IU/mL，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.505、0.797和0.708?；€HBsAg預測48周HBsAg血清學轉換的AUROC為0.782，95%CI（0.711，0.852），這表明準確性較高。HBsAg的最佳cut-off值為181.9IU/mL，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.456、0.706和0.750。

基線HBsAg預測48周HBsAg清除和血清學轉換的ROC曲線

05 第12周HBsAg水平可預測48周HBsAg清除和血清學轉換

ROC曲線分析顯示，第12周HBsAg預測48周HBsAg清除的AUROC為0.888，95%CI（0.843，0.934），這表明準確性較高。第12周HBsAg的最佳cut-off值為34.99IU/mL，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.689、0.843和0.846。第12周HBsAg預測48周HBsAg血清學轉換的AUROC為0.842，95%CI（0.785，0.900），這表明準確性較高。第12周HBsAg的最佳cut-off值為34.99IU/mL，Youden指數、敏感性和特異性分別為0.603、0.771和0.833。

第12周HBsAg預測48周HBsAg清除和血清學轉換的ROC曲線

肝霖君有話說

本研究發現首次接受干擾素α治療應答不佳的慢乙肝患者，再次接受加用PEGIFNα-2b治療同樣可獲得較高的HBsAg清除率和血清學轉換率，臨床療效較好。多因素分析顯示患者的年齡、基線HBsAg和第12周HBsAg可預測48周HBsAg清除率和血清學轉換率，這也有利于指導PEGIFNα的治療應答。

目前我國長期接受NA治療的慢乙肝患者群體眾多，對于HBsAg水平較低的優勢患者加用PEGIFNα治療，臨床治愈率可達30%-80%（相關鏈接），但部分患者因首次干擾素α治療應答不佳而放棄接受PEGIFNα再次治療，導致錯失了臨床治愈的機會。因此，這部分慢乙肝患者可選擇合適時機，再次接受PEGIFNα治療，這與目前間歇治療的理念是一致的，即在PEGIFNα治療后HBsAg進入平臺期的患者可以采用NA維持，PEGIFNα階段性治療的策略來追求臨床治愈，以獲得更好的遠期結局。

參考文獻：

YangXA,ZhangK,XuQH,etal.Interferonadd-ontherapyincreasedclinicalcuresignificantlyforinterferon-experiencedchronichepatitisBpatientswithlowHBsAg[J].FrontImmunol,2022,13:997608.

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