EASL2021：HBV RNA去穩定劑EDP

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的現有療法可有效降低循環病毒載量和發展為肝細胞癌的風險。然而，這些療法很少能實現徹底的病毒清除以至于多數需要終生治療。慢性乙型肝炎功能性治愈的一個障礙是存在大量循環的乙肝表面抗原(HBsAg)，現有的研究認為其具有免疫抑制作用。

在近日舉辦的歐洲肝病學會年會上，研究人員報告了一種新型的藥物EDP-721的發現，它是一種有效的選擇性抑制劑，可以抑制包含蛋白5和7（PAPD5和PAPD7）的非經典poly(A)RNA聚合酶相關結構域。這些宿主因子在HBVRNA的轉錄后穩定中起核心作用，它們的抑制導致病毒轉錄物的不穩定，導致病毒蛋白（包括HBsAg）的產生減少。

此項研究結果也表明，EDP-721在HBV感染的體外和體內模型中可有效減少HBVRNA和其他病毒蛋白。

研究人員用生化方法測定了EDP-721對PAPD5、PAPD7、PAPα、PAPD1和PAPD4的活性和選擇性。在穩定表達HBV的2.2.15細胞系中，以及在允許HBV感染的細胞(包括HepG2-NTCP和原代人肝細胞)中進行了抗病毒活性的評估。體內療效研究是在感染了攜帶HBV基因組的腺相關病毒(AAV)載體的小鼠身上進行的。

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研究結果顯示，EDP-721抑制PAPD5和PAPD7的催化活性，半數抑制濃度(IC50)分別為4nM和32nM。在高達10μM的濃度下，未觀察到對poly(A)聚合酶PAPα、PAPD1或PAPD4的抑制作用。

在體外，EDP-721在2.2.15細胞、HepG2-NTCP細胞和原代人肝細胞中阻止HBsAg的產生，EC50分別為160pM、223pM和360pM。這種抗病毒活性源于HBVmRNApoly(A)尾部長度的減少和隨后HBVRNA的降解。

研究證實EDP-721是具有泛基因型活性的，并且與核苷（酸）類似物和HBV核心抑制劑具有疊加至協同的活性。

在體內，EDP-721在AAV-HBV小鼠模型中給藥14天，可將循環HBsAg水平降低多達3logs。

綜上數據，研究認為EDP-721是一種有效的、選擇性的HBVRNA去穩定劑，可導致包括HBsAg在內的病毒蛋白的強勁減少，并有可能成為能夠功能性治愈慢性乙型肝炎的方案的關鍵組成部分。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！