研究人員確定并驗證了HBsAg的小分子抑制劑，可以對替諾福韋和拉米夫定耐藥抑制！

慢性乙型肝炎病毒感染是一個全球性的問題，目前的慢性乙型肝炎(CHB)治療目標是使血清的乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉和和病毒載量處在檢測下限以下?，F有的核苷（酸）類似物治療可以實現HBVDNA的陰轉，但很少能實現HBsAg的陰轉這一理想的治療終點。

因此，慢性乙型肝炎患者必須接受長期的抗病毒治療。但是，使用核苷（酸）類似物治療時出現耐藥性似乎是不可避免的。在目前使用的抗HBV藥物中，替諾福韋使用時間較長而未出現耐藥性。然而，最近在患者中發現的替諾福韋耐藥突變突顯了對慢性乙型肝炎新療法的迫切需要。

目前，還沒有抑制耐替諾福韋的CYEI突變體藥物獲得FDA批準應用于臨床。此前有研究人員利用細胞培養模型發現CYEI突變體對衣殼組裝調節劑敏感，這種調節劑可以作為替諾福韋耐藥慢乙肝患者的搶救療法。

針對HBV聚合酶以外的HBV蛋白開發新的抗病毒策略尤為重要，因為目前還沒有FDA批準的這類藥物。

來自印度的研究人員通過使用計算虛擬篩選、對接和分子動力學模擬的方式來識別潛在的抗HBsAg的小分子抑制劑。研究人員從ZINC數據庫中篩選出上百萬個分子后，最初確定了五個具有潛在抗HBV活性的小分子。隨后，使用廣泛使用的HBV細胞培養模型測試了這些小分子的細胞毒譜和抗HBV活性。

研究人員采用表面等離子體共振譜最終確定了一個可與乙肝表面抗原（HBsAg）高親和力結合的小分子(ZINC20451377，該分子屬于哌嗪衍生物)，其Kd值為65.3nm。值得注意的是，該小分子在低微摩爾(10μM)濃度下即可抑制乙型肝炎表面抗原的產生和乙肝病毒粒子的分泌。

此外，該小分子抑制劑還能有效地抑制兩種HBV聚合酶耐藥突變株，包括對替諾福韋耐藥的CYEI突變株和對拉米夫定耐藥的rtM204I突變株。

綜上所述，研究人員已經確定并驗證了一種針對HBsAg的小分子抑制劑，該抑制劑可以抑制野生型和抗藥性HBV突變株的乙肝病毒粒子分泌。并認為該小分子具有較強的抗HBV活性，值得進一步進行測試研究。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！