期刊導讀：慢乙肝患者不同疾病階段的HBV RNA特征

編者按：HBVRNA和HBcrAg作為慢乙肝患者新型的生物標志物，逐漸受到重視與關注。最近來自于中國香港瑪麗醫院的袁孟峰教授團隊在Hepatology發表最新研究，分析中國未治療的不同疾病階段和NA治療的慢乙肝人群的HBVRNA特征，發現不同慢乙肝人群中HBVRNA與HBcrAg均存在一定相關性，而HBsAg清除的人群中HBVRNA陽性率最低，HBVRNA和HBcrAg可用于監測HBsAg清除患者殘余的病毒轉錄活性，HBVRNA可用于監測HBVDNA檢測不到的患者的病毒活性。

研究方法

檢測了388例患者的HBV生物學標志物，包括新型生物標志物HBVRNA和HBcrAg。其中246例未治療的患者，包括(1).HBeAg陽性患者：HBeAg陽性慢性感染（n=41）、HBeAg陽性慢性肝炎（n=81）；(2).HBeAg陰性患者：HBeAg陰性慢性感染（n=39）、HBeAg陰性慢性肝炎（n=66）；(3).HBsAg清除的患者（n=19）。另外142例NA治療的慢乙肝患者檢測了基線、第48周和第96周的相關指標。

基線特征

246例未治療的慢乙肝患者中，49.2%為基因B型，50.8%為基因C型。

142例NA治療的慢乙肝患者，中位年齡為45.5歲，男性占52.1%，中位ALT為76U/L?；€平均HBVRNA、HBVDNA和HBcrAg分別為4.92log10U/mL、7.15log10IU/mL和4.66log10U/mL。

研究結果

01 HBsAg清除的患者中HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg水平最低

未治療的患者中，HBeAg陽性患者均可檢測到HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg陰性慢性肝炎患者分別有97%、100%、100%和87.9%可檢測出HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg。HBeAg陰性慢性感染者中所有均可檢測到HBVDNA和HBsAg，分別79.5%和69.2%可檢測到HBVRNA和HBcrAg。

HBeAg陽性慢性感染者的HBVRNA、HBVDNA、HBsAg和HBcrAg水平最高，其次分別為HBeAg陽性慢性肝炎患者、HBeAg陰性慢性肝炎患者和HBeAg陰性慢性感染者，HBsAg清除的患者最低。

在HBeAg陽性和HBeAg陰性階段，中位HBVDNA均比HBVRNA高1-2log?；駼型和C型患者未觀察到HBVRNA水平的顯著差異（P=0.797）。當針對不同疾病階段亞組分析，HBeAg陽性慢性肝炎基因B型的中位HBVRNA顯著高于基因C型（6.22vs.4.71，P=0.004），但在其他疾病階段無此特征。

02 未治療的HBeAg陽性患者的pgRNA的逆轉錄效率顯著高于HBeAg陰性患者

通過血清HBVRNA與HBVDNA的比值（HBVRNA：HBVDNA）來評估pgRNA的逆轉錄效率。

HBeAg陽性慢性感染、HBeAg陽性慢性肝炎、HBeAg陰性慢性感染和HBeAg陰性慢性肝炎的中位pgRNA的逆轉錄效率分別為0.83、0.73、0.53和0.53。HBeAg陽性患者的pgRNA逆轉錄效率顯著高于HBeAg陰性患者（0.79vs.0.53）（P<0.001）。

HBeAg陽性患者中，慢性肝炎患者的pgRNA逆轉錄效率顯著低于慢性感染者（0.73vs.0.83，P=0.001），HBeAg陰性不同人群的逆轉錄效率無顯著差異（0.53vs.0.53，P=0.71）。

03 NA治療可降低HBVRNA，但均可檢出HBVRNA和HBcrAg

NA治療48周后，中位HBVDNA檢測不到，但血清HBVRNA和HBcrAg仍可檢測，中位水平分別為2.85log10U/mL和2.97log10U/mL。NA治療96周，中位HBVDNA維持檢測不到，但中位HBVRNA水平仍為2.47log10U/mL，中位HBcrAg為2.23log10U/mL。

所有HBVDNA檢測不到的患者中，48周時HBVRNA和HBcrAg可量化的比例分別為87.3%和48.3%，96周時分別為77.5%和30%。

04 獲得HBsAg清除的患者隨訪1.6年的持久率為100%，HBVRNA和HBcrAg陽性率低

19例獲得HBsAg清除的患者（73.7%為男性），獲得HBsAg清除后1.6年（IQR：0.5±3.6）進行HBV生物標志物檢測，12例（63.1%）出現抗-HBs，中位水平為40mIU/mL（范圍：10-1000mIU/mL），無患者出現HBsAg和HBVDNA的復發。3例（15.8%）檢測到HBVRNA（1例HBVRNA水平為1.84log10U/mL，2例可檢測但無法定量）。3例（15.8%）檢測到血清HBcrAg（分別為2.3、3.0和3.34log10U/mL），其中2例同時檢測到HBVRNA。

05 未治療的慢乙肝患者HBVRNA與HBcrAg有強相關性，與HBVDNA和HBsAg相關性較弱

未治療的患者的血清HBVRNA與血清HBcrAg的相關性最強(r=0.84，P<0.001)，與血清HBVDNA的相關性較弱(r=0.737，P<0.001)。

對HBeAg陽性和HBeAg陰性患者分別進行亞組分析，血清HBVRNA與血清HBcrAg仍呈良好的線性相關(r=0.609，r=0.566，P<0.001)。HBeAg陽性患者血清HBVRNA與HBeAg呈正相關(r=0.679，P<0.001)。HBsAg與HBVRNA相關性較弱(r=0.29-0.30)，HBVDNA與HBVRNA相關性較弱(r=0.42-0.48)。

血清ALT與HBVDNA(r=0.249，P<0.001)、HBsAg(r=0.218，P<0.001)和HBcrAg(r=0.268，P<0.001)呈弱相關，與HBVRNA(r=0.032，P=0.616)無相關性。

06 NA治療過程中慢乙肝患者HBVRNA與HBcrAg有強相關性，與HBVDNA和HBsAg相關性減弱

NA治療前HBVRNA與HBVDNA、HBcrAg和HBsAg呈良好的線性相關(r=0.749、0.892、0.692，均P<0.001)。NA治療過程中HBVRNA與HBcrAg有強相關性（均P<0.001)，但HBVRNA與HBVDNA和HBsAg的相關性減弱(P<0.001)。

NA治療的HBeAg陽性患者血清HBVRNA與HBcrAg和HBsAg之間的線性相關性強于HBeAg陰性患者。HBeAg陽性患者中，HBeAg與HBcrAg及與HBVRNA均密切相關（P<0.001）。

不同NA藥物對抑制HBVRNA方面沒有顯著性差異。

圖片

肝霖君有話說

HBVpgRNA作為HBVcccDNA的直接轉錄產物，理論上HBVRNA水平能夠反映肝細胞內cccDNA的水平及轉錄活性，且已得到多項研究的證實。HBsAg清除作為理想的慢乙肝治療目標，持久性良好，且能最小化慢乙肝患者的遠期不良結局風險。該研究發現不同慢乙肝人群中，HBsAg清除的人群HBVRNA和HBcrAg陽性率最低，HBVRNA和HBcrAg在一定程度上可以代表殘余的病毒轉錄活性。然而HBVRNA的檢測還未標準化，且該研究中未檢測慢乙肝人群cccDNA水平，所以仍需更多探索性研究的支持。

但以往研究也發現，僅靠HBVRNA單一指標來預測慢乙肝患者抗病毒治療療效的準確性仍有待商榷，HBVRNA聯合多指標如HBcrAg和HBsAg水平共同預測療效會更可靠，這也需要更多研究的支持。

參考文獻：

MakLY,ClohertyG,WongDK,GerschJ,SetoWK,FungJ,etal.HBVRNAprofilesinchronichepatitisBpatientsunderdifferentdiseasephasesandanti-viraltherapy.Hepatology.2020.Epub2020/11/08.doi:10.1002/hep.31616.PubMedPMID:33159329.