乙肝臨床治愈的共識和爭議：慢乙肝患者抗病毒治療停藥后能否獲得長期受益？

編者按：最近莊輝院士等發表在中華肝臟病雜志的《乙型肝炎臨床治愈：共識與爭議》[1]（相關鏈接）（以下簡稱為《共識與爭議》）中認可了目前臨床治愈是慢乙肝治療的理想終點，然而在科學工作者不斷探索優化抗病毒治療策略的過程中，專家認為無論是聯合核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素的治療策略，還是適時終止抗病毒藥物治療，抑或是加速創新藥物的研發，目前都充滿著機遇與爭議。

針對《共識與指南》中提出的臨床治愈爭議問題，根據慢乙肝臨床治愈發展歷程及相關研究，肝霖君將推出3篇系列文章，嘗試對其中的爭議問題進行討論和分析，第一篇為基于聚乙二醇干擾素α治療優勢人群的相關爭議探討（相關鏈接）。今天第二篇將就基于慢乙肝患者抗病毒治療停藥后能否獲得長期受益進行討論。

《共識與爭議》提出：盡管也有證據表明，適時停藥可提高患者HBsAg清除率，但停藥是否能給患者帶來長期獲益仍存在著爭議。

慢乙肝患者抗病毒治療停藥的相關研究還是比較多的，我們將分為基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療停藥和核苷類藥物（NA）治療停藥后患者的長期受益來討論。

一、抗病毒治療可顯著改善慢乙肝患者的遠期結局

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[2]指出：非肝硬化HBV感染者的肝癌年發生率為0.5%-1.0%。而肝硬化患者肝癌年發生率達3%-6%。

以未治療的慢乙肝患者作為對照組的多項研究顯示：未治療的慢乙肝患者5年肝癌累積發生率高達15%左右[3-5]，有肝硬化的甚至高達19.6%[6]。

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[7]將慢乙肝的治療終點分為基本的終點（HBVDNA轉陰）、滿意的終點（HBeAg血清學轉換）及理想的終點（HBsAg清除）。隨著抗病毒治療目標的遞進，慢乙肝患者的5年肝癌累積發生率遞減，從獲得基本終點時的3.6%-11.4%，下降到獲得滿意終點時的<2.58%，再到獲得理想終點時的僅1%左右。

近年來多項研究證實慢乙肝患者獲得HBsAg清除后可使肝癌發生風險降到最低。2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》中治療目標中僅強調了追求臨床治愈（HBsAg清除）和降低肝癌發生風險，不再將治療目標分為三個層次。

二、基于PEGIFNα治療的慢乙肝患者停藥后可獲得長期獲益

01 基于（PEG）IFNα治療慢乙肝患者停藥后持久應答佳

臨床治愈是慢乙肝患者抗病毒治療的理想目標，大量研究證實基于PEGIFNα治療慢乙肝患者可獲得較高的臨床治愈率，其中優勢患者可達30%-80%。且通過基于（PEG）IFNα治療獲得HBsAg清除的持久性佳，復發風險低[8-11]。

而基于（PEG）IFNα治療未獲得臨床治愈的患者，實際在獲得治療應答（HBeAg血清學轉換或聯合應答）后復發率也低，其長期隨訪的持久應答率也維持在75%以上[12-15]。

02 基于（PEG）IFNα治療停藥后慢乙肝患者延遲應答情況佳

PEGIFNα治療慢乙肝的優勢在于其免疫調節作用，可使患者獲得停藥后持久和延遲的免疫學應答。

南方醫科大學南方醫院的相關研究發現PEGIFNα治療的慢乙肝患者，治療結束時未獲得HBeAg血清學應答和聯合應答的患者中分別有18.2%和15.4%在隨訪期間獲得了HBeAg血清學應答率和聯合應答率[14]。

OSST研究中慢乙肝患者基于PEGIFNα治療48周后隨訪1年，發現HBeAg血清學轉換率從治療結束時的17.7%提高至38.7%[8]。

韓國最新研究納入122例完成完整PEGIFNα治療療程的患者，其中7.4%（8/122）的患者獲得了停藥后HBsAg清除[16]。

北京大學第一醫院牽頭的相關研究4年長期隨訪結果顯示PEGIFNα治療初治HBeAg陽性慢乙肝患者HBeAg水平從治療結束時的624.6S/CO顯著下降到隨訪4年后的59.2S/CO，HBeAg清除率從治療結束時的19.7%顯著增加到隨訪4年后的63.8%。33.9%的無應答者在隨訪4年期間出現延遲應答[15]。

03 基于PEGIFNα治療的慢乙肝患者遠期不良結局風險極低

基于PEGIFNα的優化治療方式可大大提高慢乙肝患者HBsAg清除率，且顯著高于NA。而HBsAg清除可將慢乙肝患者遠期不良結局發生風險最小化[16-23]，肝霖君曾系統綜述HBsAg清除患者的肝癌發生風險極低（相關鏈接）。

另外，也有研究證實：采用PEGIFNα治療的患者，即便是未獲得HBsAg清除，其肝組織學均有顯著改善[16,24]，且肝癌發生風險基本與獲得HBsAg清除的患者相似（如重慶醫科大學附屬第二醫院[25]、上海瑞金醫院[26]和臺灣研究[27]等分析PEGIFNα整體治療后肝癌風險，均未區分患者是否獲得HBsAg清除）。

三、基于NA治療慢乙肝患者停藥后長期受益與否仍需權衡

01 NA治療的慢乙肝患者停藥后復發風險高

無論是基于PEGIFNα還是NA治療獲得HBsAg清除后的持久性也同樣很好[28-31]，但NA治療HBsAg清除率極低，且停藥后復發率高。中國《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》指出對于HBeAg陽性慢乙肝患者NA治療1年若HBVDNA低于檢測下限、ALT復常和HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復查1次）仍保持不變，可考慮停藥，延長療程可減少復發，而對于HBeAg陰性慢乙肝患者NA治療后建議HBsAg消失且HBVDNA檢測不到后停藥隨訪。因此很多專家并不建議NA停藥，認為應該長期服用。

然而無論是HBeAg陰性[32-44]還是HBeAg陽性[43-46]慢乙肝患者NA治療停藥后，若未獲得HBsAg清除，復發風險極高（相關鏈接一、相關鏈接二）。

02 慢乙肝患者NA停藥后能否追求HBsAg清除？

HBeAg陰性慢乙肝患者NA停藥后雖然面臨著復發的高風險，但是仍有研究發現，這部分人群仍然有著較高的HBsAg清除機會。如何判斷這部分人群會復發還是將會獲得更高的臨床治愈機會，肝霖君也曾系統綜述相關內容（相關鏈接）。

“宿主主導型”和“病毒主導型”肝炎類型對于預測NA停藥后結局有重要意義，因此區分“宿主主導型”和“病毒主導型”肝炎類型，是擬定再治療決策的關鍵。聯合HBsAg和ALT水平更好地區分病毒主導型肝炎和宿主主導型肝炎：HBsAg較前一水平（在ALT升至峰值前或接近峰值時）下降>10%反映了宿主正在進行有效的HBV免疫清除（“宿主主導型肝炎”）；反之，如果HBsAg隨著ALT的升高而持續增加，或者在ALT峰值后仍保持高水平，則反映了宿主免疫清除的失敗（“病毒主導型肝炎”）。對于“病毒主導型肝炎”患者而言，需要再治療，若可聯合PEGIFNα治療，仍然有機會獲得HBsAg清除。

而“宿主主導型肝炎”患者，可暫不治療，但需要密切監測生化指標，避免病情加重，以追求遠期受益。

四、抗病毒治療均可降低慢乙肝患者肝癌發生風險，PEGIFNα優于NA

然而根據已發表的研究，慢乙肝患者經NA治療，肝癌累積發生率相比不治療有顯著降低，但依然處于較高水平[47-53]。

2020年發表的兩項研究表明：慢乙肝患者經恩替卡韋或替諾福韋酯長期治療后的肝癌發生風險仍穩定存在，治療前5年和5年后的肝癌發生率無顯著變化，5年的肝癌累積發生率仍然高達9%以上[47,48]。

多年來的臨床研究結果顯示：IFNα治療包括PEGIFNα治療，可以極大降低慢乙肝患者的肝癌發生風險，5年的肝癌發生風險基本為1%左右，有的甚至僅有0%[25-27,54-57]。近來年多項比較（PEG）IFNα與NA降低肝癌風險作用的研究均發現：PEGIFNα降低慢乙肝患者肝癌風險顯著優于NA[25-27]。

參考文獻：

[1]侯金林,魏來,王貴強,etal.乙型肝炎臨床治愈:共識與爭議[J].中華肝臟病雜志,2020,28(08):636-639.

[2]ChineseSocietyofInfectiousDiseasesCMA,ChineseSocietyofHepatologyCMA.GuidelinesforthepreventionandtreatmentofchronichepatitisB(version2019)[J].JClinHepatol,2019,35(12):35(12).

[3]KumadaT,ToyodaH,TadaT,etal.Effectofnucleos(t)ideanaloguetherapyonhepatocarcinogenesisinchronichepatitisBpatients:apropensityscoreanalysis[J].JHepatol,2013,58(3):427-433.

[4]HosakaT,SuzukiF,KobayashiM,etal.Long-termentecavirtreatmentreduceshepatocellularcarcinomaincidenceinpatientswithhepatitisBvirusinfection[J].Hepatology,2013,58(1):98-107.

[5]LiuK,ChoiJ,LeA,etal.Tenofovirdisoproxilfumaratereduceshepatocellularcarcinoma,decompensationanddeathinchronichepatitisBpatientswithcirrhosis[J].AlimentPharmacolTher,2019,50(9):1037-1048.

[6]IkedaK,SaitohS,SuzukiY,etal.InterferondecreaseshepatocellularcarcinogenesisinpatientswithcirrhosiscausedbythehepatitisBvirus:apilotstudy[J].Cancer,1998,82(5):827-835.

[7]ChineseSocietyofHepatologyCMA,ChineseSocietyofInfectiousDiseasesCMA,HouJL,etal.[TheguidelineofpreventionandtreatmentforchronichepatitisB:a2015update][J].ZhonghuaGanZangBingZaZhi,2015,23(12):888-905.

[8]HanM,JiangJ,HouJ,etal.SustainedimmunecontrolinHBeAg-positivepatientswhoswitchedfromentecavirtherapytopegylatedinterferon-alpha2a:1yearfollow-upoftheOSSTstudy[J].AntivirTher,2016,21(4):337-344.

[9]WuY,LiuY,LuJ,etal.DurabilityofInterferon-inducedHepatitisBSurfaceAntigenSeroclearance[J].ClinGastroenterolHepatol,2020,18(2):514-516e512.

[10]LiMH,YiW,ZhangL,etal.PredictorsofsustainedfunctionalcureinhepatitisBenvelopeantigen-negativepatientsachievinghepatitisBsurfaceantigenseroclearancewithinterferon-alpha-basedtherapy[J].JViralHepat,2019,26Suppl1:32-41.

[11]LiuY,LiH,YanX,etal.Long-termefficacyandsafetyofpeginterferoninthetreatmentofchildrenwithHBeAg-positivechronichepatitisB[J].JViralHepat,2019,26Suppl1:69-76.

[12]ChuangWL,JiaJ,ChanHLY,etal.Responsesaredurableforupto5yearsaftercompletionofpeginterferonalfa-2atreatmentinhepatitisBeantigen-positivepatients[J].AlimentPharmacolTher,2018,47(9):1306-1316.

[13]vanZonneveldM,HonkoopP,HansenBE,etal.Long-termfollow-upofalpha-interferontreatmentofpatientswithchronichepatitisB[J].Hepatology,2004,39(3):804-810.

[14]SunJ,DingH,ChenG,etal.SustainedserologicalandcompleteresponsesinHBeAg-positivepatientstreatedwithPeginterferonalfa-2b:a6-yearlong-termfollow-upofamulticenter,randomized,controlledtrialinChina[J].BMCGastroenterol,2019,19(1):65.

[15]WangGQ,HouFQ,ZhangM.LONG-TERMFOLLOW-UPOFPEGINTERFERONΑLFATREATMENTOFHBEAG-POSITIVECHRONICHEPATITISBPATIENTSINPHASEIIISTUDYOFPEGINTERFERONΑLFA-2b(40kD,YSHAPE)(PEGBERON):A4-YEARFOLLOW-UPREPORT[J].Hepatology,2020,AASLD2020Abstract(Poster801).

[16]LeeSK,KwonJH,LeeSW,etal.SustainedOffTherapyResponseafterPeglyatedInterferonFavorsFunctionalCureandNoDiseaseProgressioninChronicHepatitisB[J].LiverInt,2020.

[17]LiuF,WangXW,ChenL,etal.Systematicreviewwithmeta-analysis:developmentofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisBpatientswithhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].AlimentPharmacolTher,2016,43(12):1253-1261.

[18]JiangJF,SunJ,ShiJ,etal.Letter:hepatocellularcarcinomariskafterhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].AlimentPharmacolTher,2017,45(9):1286-1288.

[19]YipTC,ChanHL,WongVW,etal.ImpactofageandgenderonriskofhepatocellularcarcinomaafterhepatitisBsurfaceantigenseroclearance[J].JHepatol,2017,67(5):902-908.

[20]TatedaK,SuzukiF,KobayashiM.PredictiveFactorsAssociatedwithHepatocellularCarcinomaIncidenceandMortalityafterHepatitisBSurfaceAntigenSeroclearanceinPatientswithChronicHepatitisB[J].Journalofhepatology,2018,AASLD2018abstract(oral213).

[21]HannahSC,RyanA,OliverL.AssociationbetweenHBsAglossandriskofhepatocellularcarcinomainchronichepatitisB:asystematicreviewandMeta-analysis.[J].Journalofhepatology,2019,AASLD2019.Abstracts(poster671).

[22]LokAS,PerrilloR,LalamaCM,etal.medLowIncidenceofAdverseOutcomesinAdultswithChronicHepatitisBVirusInfectionintheEraofAntiviralTherapy[J].Hepatology,2020.

[23]AndersonRT,ChoiHSJ,LenzO,etal.AssociationBetweenSeroclearanceofHepatitisBSurfaceAntigenandLong-TermClinicalOutcomesofPatientsWithChronicHepatitisBVirusInfection:SystematicReviewandMeta-Analysis[J].ClinGastroenterolHepatol,2020.

[24]DongY,LiM,ZhuS,etal.Denovocombinationantiviraltherapyineantigen-negativechronichepatitisBvirus-infectedpaediatricpatientswithadvancedfibrosis[J].JViralHepat,2020.

[25]LiSY,LiH,XiongYL,etal.PeginterferonispreferabletoentecavirforpreventionofunfavourableeventsinpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB:Afive-yearobservationalcohortstudy[J].JViralHepat,2017,24Suppl1:12-20.

[26]RenP,CaoZ,MoR,etal.Interferon-basedtreatmentissuperiortonucleos(t)ideanaloginreducingHBV-relatedhepatocellularcarcinomaforchronichepatitisBpatientsathighrisk[J].ExpertOpinBiolTher,2018,18(10):1085-1094.

[27]LiangKH,HsuCW,ChangML,etal.PeginterferonIsSuperiortoNucleos(t)ideAnaloguesforPreventionofHepatocellularCarcinomainChronicHepatitisB[J].JInfectDis,2016,213(6):966-974.

[28]ChiH,WongD,PengJ,etal.DurabilityofResponseAfterHepatitisBSurfaceAntigenSeroclearanceDuringNucleos(t)ideAnalogueTreatmentinaMultiethnicCohortofChronicHepatitisBPatients:ResultsAfterTreatmentCessation[J].ClinInfectDis,2017,65(4):680-683.

[29]LokAS,ZoulimF,DusheikoG,etal.DurabilityofHepatitisBSurfaceAntigenLossWithNucleotideAnalogueandPeginterferonTherapyinPatientsWithChronicHepatitisB[J].HepatolCommun,2020,4(1):8-20.

[30]AlawadAS,AuhS,SuarezD,etal.DurabilityofSpontaneousandTreatment-RelatedLossofHepatitisBsAntigen[J].ClinGastroenterolHepatol,2020,18(3):700-709e703.

[31]YipTC,WongGL,WongVW,etal.DurabilityofhepatitisBsurfaceantigenseroclearanceinuntreatedandnucleos(t)ideanalogue-treatedpatients[J].JHepatol,2017.

[32]JengWJ,ChenYC,ChienRN,etal.IncidenceandpredictorsofhepatitisBsurfaceantigenseroclearanceaftercessationofnucleos(t)ideanaloguetherapyinhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB[J].Hepatology,2018,68(2):425-434.

[33]ButiM,WongDK,GaneE,etal.SafetyandefficacyofstoppingtenofovirdisoproxilfumarateinpatientswithchronichepatitisBfollowingatleast8yearsoftherapy:aprespecifiedfollow-upanalysisoftworandomisedtrials[J].LancetGastroenterolHepatol,2019,4(4):296-304.

[34]CaoJ,ChiH,YuT,etal.Off-TreatmentHepatitisBVirus(HBV)DNALevelsandthePredictionofRelapseAfterDiscontinuationofNucleos(t)ideAnalogueTherapyinPatientsWithChronicHepatitisB:AProspectiveStopStudy[J].JInfectDis,2017,215(4):581-589.

[35]SuTH,YangHC,TsengTC,etal.DistinctRelapseRatesandRiskPredictorsAfterDiscontinuingTenofovirandEntecavirTherapy[J].JInfectDis,2018,217(8):1193-1201.

[36]HadziyannisSJ,SevastianosV,RaptiI,etal.SustainedresponsesandlossofHBsAginHBeAg-negativepatientswithchronichepatitisBwhostoplong-termtreatmentwithadefovir[J].Gastroenterology,2012,143(3):629-636e621.

[37]BergT,SimonKG,MaussS,etal.Long-termresponseafterstoppingtenofovirdisoproxilfumarateinnon-cirrhoticHBeAg-negativepatients-FINITEstudy[J].JHepatol,2017,67(5):918-924.

[38]ChenCH,HungCH,WangJH,etal.Long-termincidenceandpredictorsofhepatitisBsurfaceantigenlossafterdiscontinuingnucleosideanaloguesinnoncirrhoticchronichepatitisBpatients[J].ClinMicrobiolInfect,2018,24(9):997-1003.

[39]LiuF,LiuZR,LiT,etal.Varying10-yearoff-treatmentresponsestonucleos(t)ideanaloguesinpatientswithchronichepatitisBaccordingtotheirpretreatmenthepatitisBeantigenstatus[J].JDigDis,2018,19(9):561-571.

[40]ChiH,HansenBE,YimC,etal.Reducedriskofrelapseafterlong-termnucleos(t)ideanalogueconsolidationtherapyforchronichepatitisB[J].AlimentPharmacolTher,2015,41(9):867-876.

[41]HungCH,WangJH,LuSN,etal.HepatitisBsurfaceantigenlossandclinicaloutcomesbetweenHBeAg-negativecirrhosispatientswhodiscontinuedorcontinuednucleosideanaloguetherapy[J].JViralHepat,2017,24(7):599-607.

[42]YaoCC,HungCH,HuTH,etal.IncidenceandpredictorsofHBVrelapseaftercessationofnucleosideanaloguesinHBeAg-negativepatientswithHBsAg</=200IU/mL[J].SciRep,2017,7(1):1839.

[43]MaTL,HuTH,HungCH,etal.IncidenceandpredictorsofretreatmentinchronichepatitisBpatientsafterdiscontinuationofentecavirortenofovirtreatment[J].PLoSOne,2019,14(10):e0222221.

[44]LiemKS,FungS,WongDK,etal.Limitedsustainedresponseafterstoppingnucleos(t)ideanaloguesinpatientswithchronichepatitisB:resultsfromarandomisedcontrolledtrial(TorontoSTOPstudy)[J].Gut,2019,68(12):2206-2213.

[45]WongGL,YuenBW,HuiVWK.CommonhepatitisflarebutrareHBsAgseroclearanceafterstoppingNAtreatmentinpatientswithHBeAg-negativeCHBpatients[J].Journalofhepatology,2019,AASLD2019.Abstracts(poster474).

[46]KumarK,SarinSK,SharmaMK.TostudytheefficacyifPEG-IFNαHBeAgnegativechronichepatitisBpatientsafterstoppingnuvleotideanaloguetherapy:clinicaltrial.GOVidentifiedNO:NCT03123653[J].Journalofhepatology,2019,AASLD2019.Abstracts(poster480).

[47]KimSU,SeoYS,LeeHA,etal.HepatocellularCarcinomaRiskSteadilyPersistsoverTimeDespiteLong-TermAntiviralTherapyforHepatitisB:AMulticenterStudy[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2020,29(4):832-837.

[48]SouFM,HuTH,HungCH,etal.Incidenceandpredictorsofhepatocellularcarcinomabeyondyear5ofentecavirtherapyinchronichepatitisBpatients[J].HepatolInt,2020,14(4):513-520.

[49]WangJP,KaoFY,WuCY,etal.Nucleos(t)ideanaloguesassociatedwithareducedriskofhepatocellularcarcinomainhepatitisBpatients:apopulation-basedcohortstudy[J].Cancer,2015,121(9):1446-1455.

[50]WuCY,LinJT,HoHJ,etal.Associationofnucleos(t)ideanaloguetherapywithreducedriskofhepatocellularcarcinomainpatientswithchronichepatitisB:anationwidecohortstudy[J].Gastroenterology,2014,147(1):143-151e145.

[51]ChoJY,PaikYH,SohnW,etal.PatientswithchronichepatitisBtreatedwithoralantiviraltherapyretainahigherriskforHCCcomparedwithpatientswithinactivestagedisease[J].Gut,2014,63(12):1943-1950.

[52]KimSU,SeoYS,LeeHA,etal.Amulticenterstudyofentecavirvs.tenofovironprognosisoftreatment-naivechronichepatitisBinSouthKorea[J].JHepatol,2019,71(3):456-464.

[53]HsuYC,WongGL,ChenCH,etal.TenofovirVersusEntecavirforHepatocellularCarcinomaPreventioninanInternationalConsortiumofChronicHepatitisB[J].AmJGastroenterol,2020,115(2):271-280.

[54]LinSM,SheenIS,ChienRN,etal.Long-termbeneficialeffectofinterferontherapyinpatientswithchronichepatitisBvirusinfection[J].Hepatology,1999,29(3):971-975.

[55]LeeD,ChungYH,LeeSH,etal.Effectofresponsetointerferon-alphatherapyontheoccurrenceofhepatocellularcarcinomainpatientswithchronichepatitisB[J].DigDis,2012,30(6):568-573.

[56]PapatheodoridisGV,ManesisE,HadziyannisSJ.Thelong-termoutcomeofinterferon-alphatreatedanduntreatedpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB[J].JHepatol,2001,34(2):306-313.

[57]LinSM,YuML,LeeCM,etal.InterferontherapyinHBeAgpositivechronichepatitisreducesprogressiontocirrhosisandhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2007,46(1):45-52.