「肝霖特寫 | 089」兒童乙肝患者為何及如何進行抗病毒治療？

編者按：在中國，兒童乙型肝炎病毒感染仍然是一項重大公共衛生挑戰，盡管已在預防母嬰傳播上取得重大成功，但由于中國人口基數大，實際兒童慢乙肝患者人數仍眾多。且多項研究證實兒童慢乙肝患者實際仍存在顯著肝臟病理學變化，低齡兒童病情也可進展為嚴重的肝纖維化甚至是肝硬化。因此對低齡兒童慢乙肝進行積極的抗病毒治療可延緩病情，獲得臨床治愈后可幫助更多的患者獲得持久應答，可將遠期不良結局風險最小化。兒童慢乙肝患者如何進行抗病毒治療也是很多臨床醫生關注的熱點問題，今天肝霖君將探討兒童慢乙肝患者為何及如何進行抗病毒治療。

01 兒童慢乙肝患者增量減少但存量仍大

雖然許多國家都實施了預防性乙肝疫苗普遍接種計劃，但HBV慢性攜帶者總數仍在增加[1]。根據《2018中國衛生健康統計年鑒》發布的最新乙型肝炎發病情況數據分析，2013年乙肝新發人數大幅減少后，直到2016年都相對穩定，2017年又開始出現增長趨勢，突破100萬，從最近國家衛生健康委員會疾病預防控制局發布的數據來看，2018年乙肝發病總數高達122萬，這表明乙肝防控仍然任重而道遠。

2014年，中國疾病預防控制中心（CDC）對全國1-29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%，與1992年比較，分別下降了96.7%、91.2%和55.1%[2]。然而實際上雖然我國低齡兒童乙肝流行水平接近國際低流行區水平，但由于我國人口基數大，據估算，我國仍有近200萬兒童為HBsAg陽性者，需接受專業的診療。

母嬰傳播是乙型肝炎的主要傳播途徑，可以造成30-50%的新感染。我國2015年制定了第一版《乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南》[3]，對孕產婦多個環節提出標準化管理，但母嬰垂直傳播率仍在10%左右[4]。

02 兒童慢乙肝患者仍存在嚴重肝臟病理學進展

HBV感染后的病情進展受初始HBV感染年齡影響較大，90%的圍生期HBV感染患兒進展至慢性乙肝，25%-50%的1-5歲HBV感染患兒進展至慢性乙肝，5歲以后感染者進展至慢性乙肝的風險大大減低，為5%-10%[5]。

雖然兒童時期慢性HBV感染疾病進展為良性過程，但仍有3%-5%的患兒在成年前進展至肝硬化，0.01%-0.03%的患兒進展至肝癌，考慮到整個生命周期，肝癌發病率可上升至9%-24%，肝硬化發病率可上升至2%-3%/年[6]。

解放軍總醫院第五醫學中心的一項研究結果發現，2115例慢乙肝患兒中14.6%的患者有嚴重的肝纖維化或肝硬化[7]。該中心的另一項研究納入49例1-7歲的學齡前兒童慢乙肝患者，其中98%的患者為活動期肝炎，中重度肝纖維化患者（或肝硬化）占63.3%[8]。該院近期發表的一項研究納入280例慢乙肝患兒，其中學齡前兒童（≤6歲）157例、學齡兒童（6-12歲）74例、青少年（12-18歲）49例，均進行肝活檢，結果顯示中重度肝纖維化占33.5%，中重度肝臟炎癥占64.6%[9]。

廣州市第八人民醫院的回顧性研究納入124例有肝活檢結果的慢乙肝患兒，其中有顯著肝臟炎癥的占63.7%，顯著纖維化的占65.3%，兒童慢乙肝患者中肝臟組織學異常發生率高[10]。

03 基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者臨床治愈率高，且年齡越小越高

在兒童慢乙肝治療上，我國碩果累累，積累了大量的循證醫學證據，推進了更多的慢乙肝特殊人群臨床治愈的可能性和可及性。

南方醫科大學南方醫院的相關研究發現，兒童慢乙肝患者接受聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療，其外周血T細胞和NK細胞的活化增強，HBV特異性T細胞應答增強，細胞表面標志物TRAIL等表達水平升高，表明PEGIFNα促進了免疫應答的激活，可有效抑制HBV的復制，并最終誘導HBsAg清除甚至血清學轉換[11]。近年來越來越多的研究發現基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者可獲得比成人更高的臨床治愈率，且年齡越小的兒童患者療效更佳。

2019年云南省第二人民醫院發表的研究納入118例接受了PEGIFNα治療的HBeAg陽性兒童慢乙肝初治患者(年齡范圍2-16歲)。隨訪結束時HBeAg血清學轉換率、HBsAg清除率、HBsAg血清學轉換率和HBV抑制率分別為72.1%、53.8%、52.9%和90.4%，HBsAg維持應答率高達95%左右[12]。

2019年廣州市第八人民醫院發表的研究納入41例兒童慢乙肝患者（年齡范圍3-17歲），包括21例為PEGIFNα治療組和20例未治療組。PEGIFNα治療組的HBVDNA陰轉率、HBeAg清除率及HBsAg清除率顯著高于未治療組（62%vs.10%；66.7%vs.15%和52%vs.5%）[13]。

解放軍總醫院第五醫學中心發表的多項研究證實基于（PEG）IFNα治療兒童慢乙肝患者HBsAg清除率可達20%-80%，且年齡越小，HBsAg清除率越高，<6歲可達40%-80%[8,14-16]。該院一項回顧性分析發現不同年齡分組中，1-3歲慢乙肝患兒接受基于IFNα治療的HBsAg清除率顯著高于5-7歲患兒（54.8%vs.23.8%，P<0.001）（左圖）[15]。該團隊另一項研究也證實此結論，納入的352例接受IFNα治療的兒童慢乙肝患者在隨訪144周結束時，1-6歲組HBsAg血清學轉換率顯著高于7-18歲組（44.5%vs.10.3%，P<0.05）（右圖）[16]。

重慶醫科大學附屬兒童醫院今年發表的一項薈萃分析發現PEGIFNα治療兒童和青少年慢乙肝患者安全且有效，且PEGIFNα-2b和PEGIFNα-2a的療效相當。年齡較小兒童（≤6歲）的HBeAg血清學轉換率和HBsAg血清學轉換率顯著高于年齡較大兒童（>6歲）（60%vs.37%，P=0.20；65%vs.42%，P<0.05）[17]。

北京大學第一醫院回顧性分析了95例基于IFNα治療的1-6歲的兒童慢乙肝患者的臨床數據，治療48周、96周的HBeAg轉陰率分別為50.5%和70.5%，HBsAg轉陰率分別為34.7%和50.5%。多因素分析也同樣證實了年齡較小是兒童慢乙肝患者基于IFNα治療獲得HBsAg清除的獨立預測因素[18]。

昆明市第三人民醫院的早期研究數據也與現有結果相符。PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者72周和隨訪24周時的HBsAg清除率分別為44%和63.2%，且隨訪結束時小齡組（2-6歲）的HBsAg清除率高于大齡組（≥7歲）（80%vs.66.7%）[19]。

對于免疫耐受期人群的治療仍然存在爭議，大多認為不需要進行抗病毒治療定期隨訪即可。但也有不少研究發現免疫耐受期人群采用PEGIFNα抗病毒治療后能獲得較好應答，特別是對于兒童患者，肝霖君曾對此進行系統綜述（相關鏈接）。

肝霖君有話說

我國對兒童慢乙肝抗病毒治療的經驗非常豐富，有了大量的循證醫學證據，證實基于PEGIFNα治療兒童慢乙肝患者臨床治愈率可達30%-80%，且年齡越小臨床治愈率越高。臨床治愈后持久應答率可高達95%，兒童患者在年幼時若通過抗病毒治療獲得臨床治愈則可改變其慢乙肝自然史的進展，獲得更好的遠期預后。聚乙二醇干擾素α是目前美國食品藥品監督管理局（FDA）以及我國推薦用于治療兒童慢乙肝的抗病毒藥物之一，耐受性及安全性良好。因此通過基于PEGIFNα的治療方案應當是兒童慢乙肝人群的優先選擇，盡早治療臨床治愈機會更高，并可進一步阻止疾病進展。

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