EASL2020：南方醫院李詠茵教授團隊發現促進和抑制HBsAg清除相關機制

編者按：慢性HBV感染目前仍是威脅人類健康的重大公共衛生問題，為達成世界衛生組織2030年消除乙肝的目標，越來越多的研究開始探索追求慢乙肝理想目標——臨床治愈的最佳治療方案。南方醫科大學南方醫院李詠茵教授以往研究發現CXCR5+CD8+T細胞亞群可在HBsAg清除中發揮重要作用，EASL2020最新摘要中李詠茵教授團隊發表了兩項探索HBsAg清除的相關機制的研究，發現血漿L-Cn表現出免疫抑制特性可阻礙HBsAg清除，而CXCR5+CD4+T細胞在促進HBsAg血清學轉換方面發揮重要作用。

血漿L-Cn的免疫抑制特性可阻礙HBsAg清除

該研究[1]納入93例慢性HBV感染者，分為HBsAg陽性（HBsAg>100IU/mL）組和HBsAg清除（HBsAg<0.05IU/mL）組。將NA治療的患者根據HBeAg和HBVDNA狀態分為完全應答組（CR）和不完全應答組（NCR）。

研究發現接受抗病毒治療后患者血漿L-Cn水平顯著降低，CR組的基線L-Cn低于NCR組。獲得HBsAg清除的患者體內L-Cn水平顯著低于HBsAg陽性患者，且L-Cn水平與HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平呈正相關。HBV感染患者中，血漿L-Cn水平與產生HBV特異性的IFN-γ的CD8+T細胞數量呈負相關。

體外通過裂解肝細胞和小鼠肝損傷模型發現，受損的肝細胞可引起L-Cn水平的升高和ALT的升高。提示L-Cn可能由受損的肝細胞產生。

將提取的L-Cn注射至HBV小鼠模型體內，發現L-Cn可抑制CD4+和CD8+T細胞的增殖及IFN-γ的產生，且還抑制B細抱的增殖及IgG的產生。另外，L-Cn可上調表達精氨酸酶的gMDSC和分泌IL-10的調節性T細胞的數量。

與接受生理鹽水（NS）治療的HBV小鼠模型相比，L-Cn治療的HBV小鼠的血清HBsAg和HBeAg水平持續升高。

因此得出結論，從受傷的肝細胞釋放的L-Cn表現出免疫抑制特性并阻礙HBsAg清除，這暗示L-Cn可能成為HBV感染的潛在治療靶標。

CXCR5+CD4+T細胞在促進 HBsAg血清學轉換方面發揮重要作用

該研究[2]納入56例慢性HBV感染者，其中24例接受PEGIFNα治療，檢測PEGIFNα對患者體內免疫細胞和細胞因子的影響，發現外源性PEGIFNα可誘導肝內單核細胞產生CXCL13和IL-6，而PEGIFNα治療獲得完全應答（HBeAg血清學轉換）的人群產生的CXCL13和IL-6顯著高于未獲得完全應答的人群。

通過HBV小鼠模型尾靜脈輸注外源性IFNα，發現IL-6可促進CXCR5+細胞的募集并刺激CXCR5+CD4+T細胞產生IL-21，從而抑制HBV復制并促進HBsAb的產生。

這與以往李詠茵教授團隊發現的結果相似，以往研究顯示外源性IL-21可進一步增強CXCR5+CD8+T細胞的抗病毒作用，且這群細胞可通過分泌IL-21促進B細胞產生HBV相關的抗體。

CXCR5+CD4+T細胞和CXCR5+CD8+T細胞在促進HBsAg清除方面均發揮著重要的作用。

參考文獻：

[1]GuSQ,TangLB,YeGF,etal.Hepatocyte-derivedl-carnitineimpedesHBsAgclearanceinchronicHBVinfection.EASL2020.Abstracts(posterFRI371).

[2]ZhouY,ZhongSH,TangLB,etal.Interferonalpha-inducedCXCL13andIL-6fromintrahepaticmonocytesfacilitateHBVantigenseroconversioninchronicHBVinfection.EASL2020.Abstracts(posterFRI372).