「雨露肝霖」3期：不同抗病毒藥物對慢乙肝患者肝癌發生風險的影響

編者按：多項研究表明慢乙肝患者的肝癌發生風險較高，為了改善慢乙肝患者遠期結局，降低肝癌發生率，慢乙肝患者該如何有效地預防肝癌發生發展？不同抗病毒藥物對慢乙肝患者肝癌發生風險的影響是否不同？

為了更系統地了解慢乙肝相關肝癌及預防策略，雨露肝霖推出3期慢乙肝患者預防肝癌系列分享，前兩期我們分享了「慢乙肝相關肝癌大數據」和「獲得不同治療目標的慢乙肝患者的肝癌發生情況」，今天第3期將與大家分享不同抗病毒藥物對慢乙肝患者肝癌發生風險的影響。

目前對于慢乙肝治療的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類藥物（NA）和干擾素α（IFNα）。核苷（酸）類藥物可有效地抑制HBVDNA的復制；干擾素α則具有直接抗病毒和免疫調節的雙重作用，在HBeAg血清學轉換和HBsAg清除方面更具優勢。根據上一期獲得更高治療目標的慢乙肝患者的肝癌發生風險更低，干擾素類藥物在降低肝癌發生風險上也應該更具優勢。近年來，國內外多項研究評估了抗病毒藥物降低慢乙肝患者肝癌發生風險的不同。

01 核苷類藥物治療可降低肝癌風險，但風險依然高且穩定存在

根據近幾年的相關研究結果我們可以看到：與未治療的對照組相比，經NA治療后的慢乙肝患者的肝癌發生率有所下降，且一線NA（恩替卡韋和替諾福韋酯）優于非一線NA。恩替卡韋與替諾福韋酯之間的比較文章非常多，誰更優仍存在爭議，但核苷類藥物治療后的肝癌發生風險仍然較高，且穩定存在。根據發表的研究，慢乙肝患者經NA治療，5年肝癌累積發生率依然在7%以上，未獲得病毒學應答的患者肝癌發生風險甚至更高，可達18.8%。

2020年發表的一項韓國研究和一項臺灣研究均表明：慢乙肝患者經NA長期治療后的肝癌發生風險仍穩定存在；經恩替卡韋或替諾福韋酯長期治療的慢乙肝患者肝癌發生風險仍穩定存在，治療前5年和5年后的肝癌發生率無顯著變化，5年的肝癌累積發生率仍然高達9%以上[1,2]?？梢?，核苷類藥物治療的慢乙肝患者肝癌的發生風險仍較高，且穩定存在。

02 干擾素α預防肝癌發生風險顯著優于核苷類藥物

干擾素α可顯著降低慢乙肝患者肝癌發生風險

早期有一些普通干擾素α預防肝癌的研究，發現慢乙肝患者的肝癌發生風險顯著降低，近年來越來越多的臨床研究結果顯示：IFNα治療包括PEGIFNα治療，可以極大降低慢乙肝患者的肝癌發生風險，5年的肝癌發生風險基本都低于1%，有的甚至僅有0%。隨著醫生和患者對慢乙肝臨床治愈和預防肝癌的追求，越來越多的臨床研究選擇基于PEGIFNα的治療方案，在追求更高的臨床治愈率的同時，可將肝癌發生風險最小化。

聚乙二醇干擾素α降低慢乙肝患者肝癌風險顯著優于核苷類藥物

近幾年有多項文章比較了IFNα與NA在降低慢乙肝患者肝癌發生風險上的差異，均得出相同的結論：聚乙二醇干擾素α降低患者肝癌風險顯著優于核苷類藥物。

2016年在JournalofInfectiousDiseases上發表的臺灣葉昭廷教授的研究發現，PEGIFNα治療較NA可顯著降低90%的肝癌發生風險，PEGIFNα治療后患者5年累積肝癌發生風險低于1%。不論是否經過PSM(傾向性評分匹配)，PEGIFNα治療患者的肝癌發生風險顯著低于NA[14]。

2017年重慶醫科大學附屬第二醫院任紅教授和胡鵬教授團隊的一項五年的觀察性隊列研究發表在JournalofViralHepatitis上，該研究表明PEGIFNα預防慢乙肝患者長期終點臨床事件（肝硬化+肝癌）顯著優于恩替卡韋。其中PEGIFNα治療組患者5年肝癌累積發生率為0[15]。

2018年謝青教授團隊的研究再次證明IFNα治療方案(包括IFNα，PEGIFNα或與NA聯合)降低慢乙肝患者肝癌發生風險顯著優于NA，特別是對于肝癌高風險人群。其中對于全隊列，IFNα組的肝癌累積發生率顯著低于NA治療組（PSM前：2.7%vs.8.0%,P<0.001；PSM后：0.5%vs.6.8%,P=0.019）。對初治人群進行分析發現，PSM前后，IFNα組的肝癌累積發生率均顯著低于NA組。通過各種肝癌預測評分模型分析發現，在肝癌高風險人群中，IFNα組患者肝癌累積發生率顯著低于NA組。此研究表明不論是初治患者還是整體患者，采用基于IFNα的治療策略，其肝癌發生率均顯著低于NA單藥治療的患者[13]。

肝霖君有話說

3期慢乙肝患者預防肝癌系列分享結束了，我們系統的了解了全球及我國的肝癌問題嚴重，我國由乙肝引發的肝癌的數量巨大，通過有效的抗病毒治療可以有效的預防慢乙肝患者的肝癌發生風險。獲得不同治療目標的患者的肝癌發生風險不同，隨著治療目標的提升，肝癌發生風險逐漸下降，獲得臨床治愈的患者5年的肝癌發生風險僅為1.5%左右，而追求臨床治愈的最佳選擇為PEGIFNα治療。另外，近年來多項研究也證實：僅通過NA長期治療后，慢乙肝患者的肝癌發生風險仍較高，且穩定存在。而基于PEGIFNα的治療降低慢乙肝患者肝癌發生風險顯著優于NA，特別是對于肝癌高風險人群。綜上，基于PEGIFNα的治療是慢乙肝患者追求臨床治愈和預防肝癌的最佳選擇。

參考文獻：

[1]KimSU,SeoYS,LeeHA,etal.Hepatocellularcarcinomarisksteadilypersistsovertimedespitelong-termantiviraltherapyforhepatitisB:Amulticenterstudy[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2020.

[2]SouFM,HuTH,HungCH,etal.Incidenceandpredictorsofhepatocellularcarcinomabeyondyear5ofentecavirtherapyinchronichepatitisBpatients[J].HepatolInt,2020.

[3]WangJP,KaoFY,WuCY,etal.Nucleos(t)ideanaloguesassociatedwithareducedriskofhepatocellularcarcinomainhepatitisBpatients:apopulation-basedcohortstudy[J].Cancer,2015,121(9):1446-1455.

[4]WuCY,LinJT,HoHJ,etal.Associationofnucleos(t)ideanaloguetherapywithreducedriskofhepatocellularcarcinomainpatientswithchronichepatitisB:anationwidecohortstudy[J].Gastroenterology,2014,147(1):143-151e145.

[5]ChoJY,PaikYH,SohnW,etal.PatientswithchronichepatitisBtreatedwithoralantiviraltherapyretainahigherriskforHCCcomparedwithpatientswithinactivestagedisease[J].Gut,2014,63(12):1943-1950.

[6]KimSU,SeoYS,LeeHA,etal.Amulticenterstudyofentecavirvs.tenofovironprognosisoftreatment-naivechronichepatitisBinSouthKorea[J].JHepatol,2019,71(3):456-464.

[7]HsuYC,WongGL,ChenCH,etal.TenofovirVersusEntecavirforHepatocellularCarcinomaPreventioninanInternationalConsortiumofChronicHepatitisB[J].AmJGastroenterol,2020,115(2):271-280.

[8]ZhangW,WangX,WangY,etal.EffectiveviralsuppressionisnecessarytoreducehepatocellularcarcinomadevelopmentincirrhoticpatientswithchronichepatitisB:Resultsofa10-yearfollowup[J].Medicine(Baltimore),2017,96(44):e8454.

[9]LinSM,SheenIS,ChienRN,etal.Long-termbeneficialeffectofinterferontherapyinpatientswithchronichepatitisBvirusinfection[J].Hepatology,1999,29(3):971-975.

[10]LeeD,ChungYH,LeeSH,etal.Effectofresponsetointerferon-alphatherapyontheoccurrenceofhepatocellularcarcinomainpatientswithchronichepatitisB[J].DigDis,2012,30(6):568-573.

[11]PapatheodoridisGV,ManesisE,HadziyannisSJ.Thelong-termoutcomeofinterferon-alphatreatedanduntreatedpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisB[J].JHepatol,2001,34(2):306-313.

[12]LinSM,YuML,LeeCM,etal.InterferontherapyinHBeAgpositivechronichepatitisreducesprogressiontocirrhosisandhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2007,46(1):45-52.

[13]RenP,CaoZ,MoR,etal.Interferon-basedtreatmentissuperiortonucleos(t)ideanaloginreducingHBV-relatedhepatocellularcarcinomaforchronichepatitisBpatientsathighrisk[J].ExpertOpinBiolTher,2018,18(10):1085-1094.

[14]LiangKH,HsuCW,ChangML,etal.PeginterferonIsSuperiortoNucleos(t)ideAnaloguesforPreventionofHepatocellularCarcinomainChronicHepatitisB[J].JInfectDis,2016,213(6):966-974.

[15]LiSY,LiH,XiongYL,etal.PeginterferonispreferabletoentecavirforpreventionofunfavourableeventsinpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB:Afive-yearobservationalcohortstudy[J].JViralHepat,2017,24Suppl1:12-20.