乙肝抗病毒藥物演變：淺談TDF和ETV的抗病毒治療藥物！

2018年11月，富馬酸丙酚替諾福韋獲批，至今已經過去近2年。以往乙肝抗病毒藥物主要是兩大方向，核苷酸類似物（NAs）和干擾素（IFN）。NAs包括以往的拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等，耐藥性一直是醫學界不斷研究的問題，直到富馬酸丙酚替諾福韋的問世。

當前，全球乙肝廣泛使用的抗病毒藥物主要是恩替卡韋（ETV）和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），它們的強效抗病毒和耐藥性都明顯優于拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定。所以，歐洲肝病學會年會也將ETV和TDF制定入指南的抗病毒首選藥物。TDF于2013年進入我國，但是，TAF相比TDF具有低劑量的安全性優勢，以及同等藥效作用。

簡單的講，TAF是一種靶向性比較高的核苷類藥物，主要靶向肝臟，TAF會大量聚集在肝臟周圍，形成只需要TDF十分一劑量，就能夠實現等同于TDF的藥效（可從官方數據查到）。當前，對于一些年齡稍大的慢性乙肝患者，對藥物安全性要求也更為嚴格，比如六十歲以上的CHB，就需要更小的骨骼和腎臟藥物毒性，否則這些抗病毒藥物就無法長期服用。

新藥進入以后，往往伴隨著“高價藥”、“貴族藥”的標簽。今年2020年TAF已納入最新醫保目錄，無疑是為慢性乙肝患者減輕經濟負擔。在國內，我們一般把富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）稱為替諾福韋一代，富馬酸丙酚替諾福韋稱為替諾福韋二代，新一輪的國家藥品價格談判，慢性乙肝的TAF也納入談判降價品種，并且成為藥價降幅比較大的一個（央視新聞已報道）。

乙肝是一條可及肝癌的路徑，每年全球因感染乙肝這個過程，大約進展為肝癌的比例大約就有45%。乙肝的致病過程是一個病毒持續復制，免疫應答缺陷以及隨著免疫功能逐漸成熟，開始識別并且清除受到病毒感染的肝細胞過程，不難看出，這個過程相當復雜，大量醫療文獻說明，即便是沒有受到感染的肝細胞，也可能因為進入免疫清除期，而受到免疫細胞的錯誤識別殺滅。

乙肝藥物研發進展還是值得我們高興的，其一是，第一種核苷類藥物拉米夫定進入中國乙肝藥品市場，拉米夫定可以強效抑制乙肝病毒，將慢性乙肝進展延遲，延緩進展到肝功能失代償或肝癌；其二是，替諾福韋口服藥，可以阻斷母嬰傳播，逆轉纖維化或肝硬化，降低乙肝病毒載量等，這些都是目前乙肝藥物對肝癌的進步。

在大量預防肝細胞癌（HCC）文獻中，我們也可以看到關于核苷類藥物（NAs）在延緩并阻止乙肝繼續進展的重要作用。其中包括長期口服的恩替卡韋和替諾福韋，發展為HCC風險都顯著下降。當然，更多研究顯示，肝癌進展情況是多因素決定的，包括年齡、性別、醫療水平、經濟狀況、高血壓、糖尿病、飲酒、轉氨酶水平、肝硬化腹水等。

總體來講，規范使用TDF或ETV的抗病毒治療藥物，肝癌發生率要比不使用抗病毒藥物風險明顯減少。所以，請慢乙肝尋求正規醫院進行規范抗病毒藥物使用，國內外大量醫學藥物學研究證明，長期口服使用NAs，可以將HBV-DNA降至基線下，進一步減少了與肝癌發生率密切相關的誘發因子，規范抗病毒藥物使用對減少HCC發生具有重要意義。