挑戰慢乙肝治愈：德國新治療方法或有助于慢性乙型肝炎治愈

全球約有2.6億的慢性乙肝病毒感染者，每年因乙肝病毒感染導致的肝衰竭或肝細胞癌死亡人數高達880,000多人。目前對于慢乙肝尚無有效治愈方法，迄今為止可用的藥物均只能抑制病毒復制而不能徹底清除病毒，絕大多數患者一旦用藥便需要長期甚至終身用藥。

已有大量研究證實，乙型肝炎病毒在肝臟中大量表達的乙肝病毒蛋白阻止了人體的免疫系統抵抗病毒，繼而阻止了治療的有效性。德國慕尼黑工業大學（TUM）的 Helmholtz Zentrum München 和德國感染研究中心（DZIF）的研究人員開發出了一種新型慢乙肝治療性疫苗，并且他們在乙肝小鼠模型中研究證實，先將病毒蛋白用 siRNA 療法降低而后再接種治療性乙肝疫苗的方式具備徹底治愈的潛能。

研究人員首先在表現持續HBV（基因型D，血清型ayw）復制的雄性C57BL / 6小鼠模型中進行了臨床前研究，該模型中乙肝病毒表面抗原(HBsAg) 表達水平接近病人水平。針對所有HBV轉錄本共同3'末端的小發夾或小干擾（si）RNA 被用于敲低小鼠肝細胞中的病毒抗原表達。siRNA 經過化學穩定處理，并與N-乙酰半乳糖胺綴合以增加肝臟吸收。

對照組小鼠則給于恩替卡韋或非HBV特異性siRNA和疫苗成分。8到12周后，用佐劑HBV S 抗原和核心抗原的混合物免疫小鼠兩次，然后用修飾的牛痘病毒Ankara載體進行免疫接種，以誘導HBV特異性B細胞和T細胞反應。

最后收集血清和肝臟樣本，分析HBV特異性免疫反應，肝損傷和病毒參數。
在兩種HBV感染模型中，與給予對照RNA的小鼠相比，表達肝細胞特異性小發夾RNA或經皮下注射siRNA的小鼠的HBV抗原，HBV復制和病毒血癥水平降低（減少1-3 log10）。

在HBV抗原水平低的小鼠中接種疫苗后誘導了HBV中和性抗體的產生，且HBV特異性CD8 + T細胞的數量和功能增加，但在HBV抗原水平高的小鼠中則未見效果。

最初具有高滴度HBV且HBV抗原表達是被HBV特異性siRNA療法敲低的小鼠，而不是使用恩替卡韋后病毒血癥降低的小鼠，體內出現多功能HBV特異性CD8 + T細胞，而HBV被清除。

綜上，在高水平HBV復制的小鼠中，敲低HBV抗原表達加上一種治療性疫苗接種策略（但不是單獨敲除）會增加效應T細胞的數量并消除病毒。這一些發現也表明了高滴度的病毒抗原降低了治療性疫苗接種的功效。

新治療性疫苗即將開始臨床試驗

該款名為 TherVacB 的治療性疫苗將作為一種免疫療法在2021年開始一項為期兩年的臨床試驗測試。“我們開發的治療性疫苗的確具有非常大的前景，因為它可以誘導中和抗體和T細胞反應。”該研究的作者之一 Anna Kosinska 說到。疫苗每四周接種一次，共三劑。疫苗可針對乙型肝炎病毒中的大多數基因型，這將對全世界大多數感染者有益。

TUM病毒研究所所長 Ulrike Protzer 教授表示，“我們非常高興治療性乙肝疫苗 TherVac B 的臨床試驗能跟 Helmholtz Zentrum München 指導的歐洲領先的病毒學家，免疫學家和肝病學家團體合作。”（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！