HepDART 2019：Aligos Therapeutics面向功能性治愈慢乙肝的聯合治療方法

慢性乙型肝炎（CHB）是一個全球性的公共衛生問題，影響著全球3億多人。當前的標準用藥可以有效抑制病毒DNA的復制，但不能降低HBsAg，HBsAg可繼續抑制人體免疫系統并阻止功能性治愈。

Aligos Therapeutics 公司面向慢乙肝功能性治愈藥物研究涉及多個已經經過臨床驗證的藥物領域的探索，這些類藥物均具有不同的作用機制，分別是衣殼裝配調節劑（CAMs）類藥物，反義寡核苷酸（ASO）類藥物和抑制s-抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOPs）類藥物。

研究人員已經確定了一種有效的衣殼裝配調節劑（CAMs） ALG-001075，在 HepG2.2.15 和 HepG2.117 細胞中可以以 EC50值 ≤1nM 抑制 HBV DNA產生。 ALG-001075 表現出理想的臨床前安全性，并且在跨物種中也具有出色的藥代動力學（PK）參數。 在AAV / HBV小鼠模型中利用 ALG-001075 進行的研究可實現 HBV DNA 呈現劑量依賴性降低，給藥8周后，HBV DNA 的平均最大降幅為5-log10 IU / ml。

在寡核苷酸（ASO）領域，Aligos Therapeutics 公司研究人員已經鑒定出 ALG-010133，這是一個在 HepG2.2.15 和 HepG2-NTCP /活HBV系統中具備以個位數nM EC50 值抑制HBsAg釋放的抑制s抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP），其效能比目前正在臨床試驗的核酸聚合物（NAP）高100倍以上。 在嚙齒動物和NHP研究中，ALG-010133 安全且耐受性良好，并且在皮下給藥后可達到高藥物濃度和持續的肝臟藥物濃度。

該公司的反義寡核苷酸（ASO）策略采用兩種觸發物（S + X）的方法，并且經過多天給藥后，針對肝臟的先導序列在小鼠HBV模型中分別表現出出色的安全性和有效性。 在體外，已證明在抑制 HepG2.2.15 細胞中的 HBsAg 方面，反義寡核苷酸（ASO）跟抑制s抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP）的組合具有明顯的協同作用。

綜上，Aligos Therapeutics 公司研究人員已經在三種（CAM，STOP和ASO）不同作用機制且經過臨床驗證的藥物類別中發現了新型且可能是同類產品中最佳的產品 。公司正按計劃通過在健康志愿者和HBV感染患者中進行毒理學研究及單藥用藥治療研究，以期在慢乙肝患者中進行多項聯合用藥研究以實現高水平的慢乙肝功能性治愈。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！

信息來源：Combination approaches towards a functional cure for chronic hepatitis B